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云南省分子医学研究中心官方博客

个体化医疗:个体化还是去个体化?

将临床数据、社会因素数据、环境数据与遗传和分子学研究数据等多方面的信息结合起来才是发展个性化医疗(personalized Medicine)的必由之路。
按照通常的理解,个性化医疗应该是以基因组学数据为基础的、针对每一个个体的、个性化的医疗服务。这的确是一个非常吸引人的概念,但是如果不包含临床数据、社会调查数据和环境数据这些与人类疾病同样息息相关的诸多方面的信息,我们现在提倡的这种所谓的个性化医疗实际上只能起到相反的作用,不论从科学的角度还是从医学的角度,目前的个性化医疗其实起到的反而是去个性化的作用(depersonalized)。
有一个最早的关于个性化医疗的研究工作发现,弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的最终转归取决于肿瘤基因的表达与患者的临床特征这两个方面的共同作用,缺一不可。可在那之后不久,临床上使用格列卫(imatinib)治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)却取得了非常好的疗效,绝大部分患者经过治疗之后都能够达到临床缓解(clinical remission),这主要是因为格列卫能够对一条与慢性粒细胞白血病发病相关的信号通路起到抑制作用。从上述这两个例子就可以看出非常明显的差异,对于DLBCL我们只能估计疾病与基因表达之间可能存在关联关系,而对于CML我们就可以肯定用格列卫治疗绝对有效,由此有人提出了个性化医疗的概念。对于前一类研究工作,我们可以估计出如果使用某种治疗手段,对整个患病人群可能会达到某种治疗效果,这是一个针对整体的平均的概念,能够准确地判断某种治疗措施是否有效。可是通过β受体阻滞剂心脏病发作试验(Beta-Blocker Heart Attack Trial, BHAT)我们发现,在这类研究工作中还存在很多其它的情况。
在BHAT试验研究工作中,服用了普萘洛尔(propranolol)的心肌梗死患者(myocardial infarction)的死亡率只有7.2%,而只服用了安慰剂的对照组的死亡率却为9.8%,相对风险(relative risk)和相对风险的下降率(relative risk reduction)分别为0.74%和26%。虽然这类统计数据通常只会被用于描述药物临床试验的结果,但是我们从这些数据当中还是可以发现其它一些非常有价值的信息。比如在BHAT实验中,实验组和对照组死亡率的绝对差异是2.6%,需要加以临床处置,以防发生心肌梗死的患者人数为38(如果以相对风险差异为100计算得出的结果)等。由此可以发现,对于同样一组数据如果采用上面这两种不同的表示方法,那么就可以得出两种完全不同的解释。如果采用决定论式的解读方式(deterministic model)进行解读,那么在38名患者中只有1人可以通过使用β受体阻滞剂降低心肌梗死后的死亡风险,但是由于缺乏其它的手段,所以我们无法得知这名“幸运儿”是谁。可是如果采用概率式的解读方式(probabilistic model),那么使用β受体阻滞剂可以使整个心肌梗死患者人群的死亡风险降低26%,可是我们同样也无法知道谁才是受益者,所以这种疗效只能是统计学意义上的疗效,是随机的、碰运气式的疗效,而不是生物学意义上的、确定的疗效。
不过决定论式的解读方式和概率式的解读方式彼此之间并不矛盾,比如在接受格列卫治疗的54名CML患者中有53人都不同程度地表现出血液系统方面的(hematologic)副作用,但是后期的临床试验却并没有发现非常严重的毒副反应。所以即便是对于分子作用机制和适应症都非常明确的药物,我们也不能百分之百地肯定治疗结果,为每一位患者打包票,更何况我们对疾病的认识还不能说足够充分,而且还存在许多其它的未知因素和偶然因素的作用。这个例子说明我们需要进行更多、更广泛的试验,来确定某种疾病的风险,以及使用某种药物或者治疗措施的治疗效果。实际上,临床工作的核心就是与各种各样、由于个体差异而出现的异常情况作斗争。正是这种差异性催生了个性化医疗。
如果某项治疗措施或者药物的治疗效果非常明显,那么不论是出于临床、环境、遗传因素或者是运气等哪个方面的原因,其疗效通常都处在一个根据定量的相互作用(quantitative interaction)而推测出的可预测的范围之内。可是如果疗效不是那么明显,那么根据定性的相互作用(qualitative interaction),就有可能出现与治疗效果不一样的结果。不过后面这种情况并不经常出现,而且如果出现了这种情况,一般也会被看作是偏离平均疗效的偶然的偏差(random”deviations)。但是个性化医疗理论却不这么认为,该理论认为只要我们能够对疾病有更深入的认识,就一定能够发现更多的、更精确的发病机制,从而更准确地判断出每一个个体的风险和对治疗措施的反应,可以不再依赖统计学数字做出判断,而是根据生物学理论做出判断。可实际上,目前个性化医疗的基础只是遗传学和分子生物学理论,并不包含患者的临床资料、社会学信息、环境特征、饮食习惯、行为习惯、压力状态、社会经济学状态等因素,可这些因素恰恰是决定一个人的患病风险和治疗效果的重要决定因素。
就好像统计学信息常常会让我们只关注整体,而忽视个体一样,遗传学和分子生物学作用机制也经常会让我们“误入歧途”,不能正确认识每个个体的患病风险。看看摩洛哥的柏柏尔人(Berbers of Morocco),这个在遗传学背景上非常相似的种群就是一个很好的例子,能够形象地说明生物学、文化和环境等诸多因素交汇、融合的作用。对没有固定居住地的柏柏尔人居民(nomadic)、有固定居住地的柏柏尔人农耕居民(mountain agrarian)和居住在沿海城市的柏柏尔人居民(coastal urban persons)的外周血白细胞进行基因表达谱检测会发现,至少有1/3的转录组是与环境因素相关的。
在很多情况下,环境因素甚至会决定遗传因素。还是以心血管疾病为例,在预测心血管疾病患病风险时,血压和血脂水平等传统的风险因素要比遗传因素(即心血管疾病相关突变)更加重要。可是即便使用这些风险因素也不足以体现出人体既往经历的复杂程度。比如如果过去曾经发生过急性中风(acute stress),那么就会让机体启动某种自我调节机制,从而影响到这个人罹患心血管疾病的风险,同样,如果过去经历过慢性应激刺激(chronic stress)也同样会对这个人的生理造成一系列的影响和改变,危害到个体的身体健康。可是目前在个性化医疗领域里常用的、也是最被看重的分子标志物根本反映不了这些非遗传和分子因素的作用,所以也无法借此判断个体的患病风险或者治疗效果以及预后情况。
接下来我们再来看看以基因组学数据为基础,专门针对糖尿病高危患病人群——美国皮马印第安人(American Pima Indian)量身定做的糖尿病个性化干预方案。在大部分皮马印第安人还是以传统饮食为主,而且糖尿病发病率并不高时对他们进行医疗干预会得出错误的(夸大的)患病风险评估结果,而且也会带来过度医疗的浪费。同样,如果大部分皮马印第安人开始接受更容易让人患上糖尿病的西方饮食,而且糖尿病发病率已经开始升高之后,再使用这套干预措施同样也是不合适的。这就是一个典型的,说明遗传与环境因素存在相互作用的案例,由此可以看出实行个性化医疗并不就是单单实行“遗传学医疗”这么简单的。
虽然我们在基础科学和临床医学领域里不断取得了新的科研进展,但是大量的因素却在让我们的个性化医疗走上去个性化医疗的道路。更加注重整体效应,而非个体反应的统计学思维就是这些因素中非常典型的一个代表。另外比较常见的错误就是轻视社会和行为学因素的作用,在长期的医疗实践工作中,由于在评价社会和行为学这些因素时主要依靠的都是个体的主观陈述以及医生的评价和判断,所以这些因素也总是被轻视地称作“软指标”。不过不能客观地反映个体的临床差异并不仅仅是统计学方法的问题,这也是在当代医学工作中只注重分子生物学研究,临床研究不断萎缩所带来的必然的结果。这也是过去医生们采用的注重临床观察的工作方式不断的被各种定量模型(quantitative models)或还原论学说(reductionist science)所取代而造成的结果。所以将临床数据、社会因素数据、环境数据与遗传和分子学研究数据等多方面的信息结合起来才是发展个性化医疗的必由之路。
 原文检索:
Ralph I. Horwitz, Mark R. Cullen, Jill Abell , Jennifer B. Christian. (2013) (De)Personalized Medicine.Science, 339:1155-1156.
摘自:生命奥秘

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